2型糖尿病（T2DM）是一种全球普遍存在的代谢性疾病，患者常常伴随骨质疏松（diabetic osteoporosis），这一状况表现为骨量减少、骨微结构受损和骨折风险增加。造成这种骨质疏松的主要原因是成骨细胞功能的损害。然而，导致T2DM中成骨细胞功能障碍的分子机制尚未完全理解，这使得有效治疗方案的开发受到限制。

最近，南京大学鼓楼医院骨科的蒋青和郭保生团队在《Bone Research》（IF=143）杂志上发表了一篇题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究论文，系统性地探讨了SIRT3通过调节线粒体质量控制逆转2型糖尿病骨质疏松的机制，同时探索了基于这一机制的新型治疗策略。

研究表明，T2DM患者常伴有骨质疏松，主要特征为骨微结构损伤和骨形成能力的下降。近年的研究发现，线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发生密切相关。线粒体自噬（mitophagy）是细胞内选择性去除受损或老化线粒体的过程，旨在维持线粒体的稳态并防止细胞损伤。当线粒体遭受压力（如氧化应激、膜电位丧失或蛋白损伤）时，细胞会激活线粒体自噬，包裹损伤的线粒体到自噬小体中，随后运送至溶酶体进行降解，从而防止有害的活性氧（ROS）积累及线粒体功能异常。

PINK1（PTEN-induced kinase 1）/PRKN（E3 ubiquitin-protein ligase parkin，泛素连接酶）通路是一种经典的线粒体自噬调控通路，负责识别并标记受损线粒体以促进其降解。当线粒体受损时，PINK1在线粒体外膜上聚集，随即招募并激活PRKN，从而启动线粒体自噬。SIRT3是一种主要的线粒体去乙酰化酶，对能量代谢、抗氧化防御及线粒体动态变化具有重要影响。已有研究表明，SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，并在多种疾病中发挥关键作用。

本研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的重要作用，阐释了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调节线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

此外，在T2DM模型小鼠中，研究发现高脂饮食（HFD）和链脲佐菌素（STZ）的联合诱导导致了明显的骨量减少和骨微结构破坏。在T2DM小鼠和高糖培养处理的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2和COL1A1）显著下调，矿化能力减退。透射电镜显示T2DM小鼠成骨细胞的线粒体结构异常，伴随膜电位下降及活性氧（ROS）积累。进一步研究表明，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受到抑制。

在体外实验中，使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达（Lv-Sirt3）显著恢复了高糖环境诱导的线粒体自噬抑制，改善了成骨细胞的分化和矿化能力。此外，在体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达显著改善了T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复了成骨细胞的功能。

SIRT3在T2DM相关骨质疏松症中发挥关键调节作用，通过去乙酰化FOXO3恢复PINK1/PRKN介导的线粒体自噬，从而改善成骨细胞功能和骨质疏松症状。SIRT3/FOXO3轴是调节成骨细胞线粒体稳态的重要机制，可能成为治疗糖尿病性骨质疏松症的新靶点。俄罗斯专享会294也为此研究提供了支持，深入推动生物医疗领域的最新进展。

本研究中使用的病毒载体由派真生物提供，彰显其在生物医药研究中的贡献。