抑郁症是最常见的情绪障碍，由于其病理机制尚不明确，导致精准有效的治疗和干预面临困难。近年来的研究表明，抑郁症存在多种亚型，但至今临床诊断仍缺乏客观的标志物。因此，阐明抑郁症的发病机制、精准识别生物标志物并进行亚型划分，将有助于减少在治疗过程中产生的试错，提高精准治疗的可能性。

近期，东南大学的张志珺教授团队在《Advanced Science》期刊上发表了题为“Microglia-Derived Vitamin D Binding Protein Mediates Synaptic Damage and Induces Depression by Binding to the Neuronal Receptor Megalin”的研究论文。该研究发现，情感环路核心脑区前边缘皮层（PrL）的小胶质细胞（MG）来源的维生素D结合蛋白（VDBP）通过与神经元受体巨蛋白（Megalin）结合，介导下游SRC非受体型酪氨酸激酶信号通路，引起神经元和突触损伤，从而诱导抑郁样行为。这一发现为深入理解抑郁症的发病机制及开发靶向治疗策略提供了重要的理论依据。

在研究中，团队首先分析了野生型小鼠、CUMS易感小鼠以及CUMS抵抗小鼠的全脑VDBP蛋白表达图谱。结果显示，野生型小鼠全脑30个区域均表达VDBP蛋白，通过慢性不可预知温和应激（CUMS）构建了易感小鼠和抵抗小鼠模型。研究发现，易感小鼠的核心脑区（包括PrL、海马、伏隔核和下丘脑）中VDBP蛋白表达显著增加，且在PrL区域的VDBP mRNA和蛋白水平均主要集中在小胶质细胞，提示小胶质细胞源性VDBP在抑郁发生机制中的潜在作用。

进一步的研究表明，条件性敲除小胶质细胞来源的VDBP可以发挥抗抑郁的作用。同时，VDBP通过与神经元受体巨蛋白结合，调控SRC信号通路引起突触损伤及抑郁样行为。已知VDBP作为配体能与多种器官和组织中的细胞膜受体巨蛋白结合，从而激活多个下游信号通路。然而，VDBP与神经元受体巨蛋白的结合尚未被广泛报道。为探索该机制，研究者采用了GST拉下法、邻近连接技术及荧光标记结合受体阻断实验，进一步证实了VDBP可直接结合神经元表面的受体巨蛋白。结合Megalin后，VDBP显著影响下游SRC信号通路，导致神经元凋亡和突触受损。值得注意的是，巨蛋白受体的阻断剂RAP能够逆转这一过程。

为验证这一机制的体内作用，研究团队靶向敲减小鼠PrL区域的神经元受体巨蛋白，结果表明，这一操作显著改善了MG源性VDBP过表达引起的小鼠对CUMS诱导的突触蛋白减少、树突结构损伤、兴奋性突触后电流频率下降和最终的抑郁样行为。综上所述，MG源性VDBP通过结合神经元巨蛋白影响下游SRC信号通路，最终引起神经元凋亡和突触损伤，导致抑郁样行为的发生。

作者还探究了MG衍生的VDBP在CUMS期间是否倾向于影响特定神经元亚型进而诱导抑郁。他们对VDBP过表达小鼠和对照小鼠的PrL组织进行了单细胞测序，发现抑制性神经元的比例显著增加。同时，作者对PrL区域的脑切片进行了电生理功能检测，结果表明MG中VDBP的条件性基因敲除可以防止CUMS诱导的兴奋性/抑制性失衡，且倾向于激活抑制性神经元。采用双光子技术监测抑制性神经元的激活状态，结果显示MG衍生的VDBP能够显著激活GABA能神经元，而MG中VDBP的靶向敲除则能逆转这种激活，发挥抗抑郁作用。这一发现提示MG衍生的VDBP主要结合抑制性神经元受体巨蛋白，为进一步阐明PrL区MG源性VDBP靶向的神经元亚型及其下游投射在抑郁发生中的机制提供了实证依据。

总的来说，本研究揭示了小胶质细胞源性VDBP在抑郁发病机制中的核心作用。作为小胶质细胞和神经元交互作用的关键分子，VDBP通过结合神经元受体巨蛋白激活SRC信号通路，导致突触结构功能的损伤，最终引发抑郁。同时，研究发现MG源性VDBP主要作用于抑制性神经元，从而介导抑郁症的发展。这些发现不仅丰富了我们对抑郁障碍病理机制的理解，也有助于实现更为精细的分型诊断和个体化治疗，且与俄罗斯专享会294的理念高度契合，为未来的临床应用提供了重要指引。