肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝癌，而慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染被认为是其主要病因之一。尽管抗病毒治疗如核苷（酸）类似物（NAs）能够有效抑制HBV的复制，从而降低HCC的风险，但仍有一些患者在长期治疗后继续发展为HCC。因此，寻找新的预防策略显得尤为重要。

近年来，代谢物作为信号分子的作用引起了越来越多的关注。研究发现，代谢物可以调节细胞的生物行为，包括肿瘤的发生及其发展。长链酰基肉碱（LCACs）是一类重要的代谢物，参与脂肪酸的β-氧化过程。然而，LCACs在HCC发展中的具体作用尚未明确。

研究背景

2025年1月10日，南方医科大学南方医院孙剑 / 侯金林团队以及中科院生物物理研究所卜鹏程团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（影响因子148）上发表了题为“长链酰基肉碱缺乏促进肝癌发生”的研究论文。该研究通过大规模前瞻性队列分析，揭示了基线血浆中LCACs水平与HCC风险之间的关系。研究结果指出，LCACs缺乏可能是慢性乙型肝炎（CHB）患者在接受抗病毒治疗后发展HCC的一个主要驱动因素，为这些患者的不良预后开发新的治疗靶点提供了潜在策略。

技术路线

该研究的技术路线包括几个关键步骤：首先，使用患者的基线血浆培养HCC细胞模型并进行RNA测序；其次，通过非靶代谢组学分析两组患者血浆的代谢差异；接着，进行体外和体内实验以探究LCACs在生理浓度下的抗肿瘤效果；然后，利用代谢流技术解析LCACs的抗肿瘤代谢路径；最后，挖掘下游机制，表明LCACs通过调节组蛋白H3的乙酰化来抑制HCC的发生。

研究结果

1. 基线血浆对HCC细胞增殖的影响

研究团队从南方医科大学南方医院招募了3368名CHB患者，经过435个月的随访，最终有76名HCC患者和76名非HCC患者入选。结果显示，HCC患者的基线血浆促进了HCC细胞的增殖和克隆形成能力，基因集富集分析（GSEA）表明HCC组的血浆诱导了细胞周期进展相关基因的表达。

2. LCACs与HCC风险的负相关性

通过非靶向代谢组学分析不同患者血浆的代谢轮廓，结果显示HCC患者组多种长链酰基肉碱水平显著降低，例如棕榈酰肉碱和硬脂酰肉碱等。研究发现，LCACs水平与肝硬化及总胆红素呈正相关，而与白蛋白呈负相关，且Kaplan-Meier生存分析表明，LCACs水平与HCC风险呈负相关。

3. LCACs的抗肿瘤效果

体外实验中，LCACs在生理浓度下抑制了HCC细胞的增殖，尤其是LCAC-16:0显著降低了HCC细胞的克隆形成能力。在小鼠模型中，LCAC-16:0同样表现出强烈的抑制肿瘤生长效应，且未观察到明显的肝肾毒性。

4. LCACs的抗肿瘤机制

进一步研究表明，LCACs的抗肿瘤作用依赖于其被细胞摄取和代谢的过程。实验结果显示，LCAC-16:0能够显著增加HCC细胞内的乙酰辅酶A水平，从而促进组蛋白H3的乙酰化，激活KLF6/p21通路，抑制HCC细胞增殖。

小结

本研究揭示了长链酰基肉碱在慢性乙型肝炎患者中抑制HCC发展的潜在作用。研究发现，LCACs在HCC患者的基线血浆中含量较低，且其水平与HCC风险呈负相关。体外和体内实验均表明，LCACs可以通过刺激细胞内乙酰辅酶A的水平，进而促进组蛋白H3K14的乙酰化，激活KLF6/p21通路，抑制HCC细胞的增殖。这些发现为LCACs在HCC预防中的潜在应用提供了重要的理论基础。

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