研究背景

癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为一种多功能细胞群体，在肿瘤微环境（TME）的塑造及治疗反应中起着重要作用。虽然CAFs被视为具有潜力的治疗靶点，但针对它们的治疗策略面临巨大挑战，部分干预措施甚至可能加速癌症的发展。单细胞RNA测序（scRNA-seq）对CAFs的研究不断深入，但关于其空间背景的信息仍显不足，而这一信息对于揭示CAFs表型和功能背后的空间组织与互作机制至关重要。为此，研究者利用多种空间组学技术来解决这一关键性问题。

研究思路

本研究基于CosMx和MERSCOPE技术，对非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肝癌和黑色素瘤等八种癌症的24个组织切片中的CAFs进行了全面的空间转录组分析。通过对超过570万个细胞的解析，辨别出四种具有独特空间组织模式的CAF亚型，分别为s1-CAFs、s2-CAFs、s3-CAFs和s4-CAFs。此外，还对CAFs微环境中主要免疫细胞类型（如T细胞、巨噬细胞、B细胞和浆细胞）的状态与组成进行了详细分析，进一步证实了s1至s4型CAFs的空间异质性。

研究结论

进一步对MERSCOPE数据集的分析显示，CAFs亚群在不同癌种中具有保守性。量化数据表明，s2-CAFs为最常见亚型，广泛存在于所有组织切片中，其次为s4-CAFs、s1-CAFs和s3-CAFs。s3-CAF主要在肺癌、肝癌和结肠癌样本中发现，而其他亚型则在八种癌症中均有分布。通过Visium空间转录组数据集的分析，确认了在肿瘤组织中保守存在的空间CAF亚型。为探讨CAFs亚型对TME的影响，研究者将切片分为肿瘤床、肿瘤边缘及肿瘤远端三个区域，分析每个区域内的CAFs亚型及T细胞比例，并探讨其相关性。

在卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌和黑色素瘤样本中进行的Xenium5K数据集分析发现，state1癌群高表达与免疫逃逸相关的基因，如CD47、CD44、CCL28和NT5E（CD73），并集中在s1-CAFs邻近区域，揭示了s1-CAFs与肿瘤细胞之间可能的复杂通讯促进了免疫逃逸。此外，研究团队还运用COMET实验证明了CAFs的空间组织异质性，并利用70张结肠癌患者的TMA和包含1,070名非小细胞肺癌患者的IMC数据集探究CAF亚型的临床相关性，结果表明s1-CAFs与较短生存期有一定相关，而较高比例的s4-CAFs则与较长生存期显著相关。

研究意义

本研究通过CosMx和MERSCOPE平台对八种癌症类型中的CAFs进行了深入的空间转录组分析，结合Visium和COMET等自有数据集与Xenium、CODEX和IMC等公共数据集进行验证，证实了CAFs在不同癌种及平台间的保守性，并与特定肿瘤微环境特征及临床结果存在显著关联。这项针对CAFs的大规模单细胞空间多组学特征研究，为理解CAFs的空间异质性及其在肿瘤进展与免疫调节中的作用提供了新的视角。

百奥锐评

俄罗斯专享会294的分析指出，本研究整合了包括非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌、肝癌和黑色素瘤等多个癌种的空间转录组数据，揭示了CAFs亚型在不同癌种中的保守性，为深入理解癌症相关成纤维细胞的空间特征提供了宝贵资源。此外，研究引入了强大的计算框架用于空间模式识别和分析复杂的CAF邻域特征，填补了先进空间多组学平台分析工具包的空白。该研究还发现空间CAF亚型与免疫细胞分布之间可能存在关联，值得通过更严谨的方法进行后续验证。由于部分癌种采用的数据集较少，后续研究可以考虑更多的数据进行验证。